由创伤、骨肿瘤切除、感染灶清除或先天性疾病引起的骨缺损是严重威胁人类健康的常见问题。临床上，骨缺损的治疗通常采用自体骨移植、同种异体骨移植和人工骨置换等方法，但这些方法普遍存在来源限制、并发症及免疫排斥等问题。因此，基于骨组织工程技术构建功能化骨组织并应用于骨缺损治疗逐渐成为未来的发展趋势。

研究表明，体外骨组织构建受到多种因素的影响，包括种子细胞、三维支架、生长因子及机械刺激等。其中，缺乏类似生理环境的机械刺激会对骨组织的形成产生影响。人体内的骨组织有多级孔隙结构，流体剪切力（FSS）是成骨相关细胞所受的主要机械刺激。

在成骨诱导条件下，骨髓间充质干细胞（BMSCs）经历了快速增殖期、早期基质成熟期和晚期矿化期等多个阶段，逐渐分化为前成骨细胞、成骨细胞和骨细胞。各个阶段的细胞具有独特的生理功能和标志物。越来越多的研究发现，成骨分化过程中，各类细胞均能感受到力学刺激，但对刺激的响应各不相同。然而，目前对间充质干细胞在不同成骨分化阶段的力学反应及相关机制的了解仍然有限。

2022年10月20日，华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室的研究团队开展了关于流体剪切力对成骨分化不同阶段BMSCs影响及相关机制的研究。他们在《Biochemical Engineering Journal》上发表了题为“Fluid shear stress promotes osteogenesis of bone mesenchymal stem cells at early matrix maturity phase through LaminA/METTL3 signal axis”的论文。这项研究揭示了FSS通过增强LaminA的表达以及与METTL3相互作用，促进早期基质成熟阶段BMSCs成骨分化的新机制。

为了探究成骨分化各阶段细胞的生物学特性，该研究首先对诱导成骨分化的BMSCs进行了表征与阶段划分。结果显示，BMSCs在成骨分化过程中经历了增殖、聚集及矿化阶段。成骨相关基因及蛋白表达的检测结果显示，成骨诱导的1-3天内，COL-I、RUNX2及OSX表达增加；而在成骨诱导7天时，细胞大量表达多种成骨相关蛋白（如ALP、COL-I、RUNX2、OPN与OCN）；成骨诱导14天后，细胞高表达成骨晚期标志性蛋白OPN、OCN，而RUNX2、ALP与COL-I的表达有所下降。这些发现表明，成骨诱导的不同时间点分别代表细胞处于增殖阶段、早期基质成熟阶段和晚期矿化阶段。

为考察FSS刺激对成骨分化不同阶段细胞的影响，该研究使用多个腔道平行平板流动装置对不同阶段的细胞施加FSS刺激。结果显示，FSS刺激能够促进各阶段细胞的成骨效果，尤其在早期基质成熟阶段施加FSS可显著提高成骨相关基因及COL-I、OCN和OPN蛋白的表达。

研究还考察了FSS刺激对不同成骨分化阶段细胞的形态变化。FSS刺激使得细胞形态变长，细胞骨架重排，尤其在早期基质成熟阶段的细胞形态拉伸效果显著，并且显著促进了细胞核内LaminA的表达。为了进一步研究细胞骨架和LaminA在FSS促进成骨分化中的作用，研究者分别使用细胞松弛素D和LaminA-siRNA抑制细胞肌动蛋白的形成及LaminA的表达。结果表明，抑制细胞骨架和LaminA的表达会显著降低FSS刺激导致的细胞ALP活性上调，进一步验证了细胞骨架与LaminA在FSS刺激下的成骨分化中的重要作用。

在探讨了LaminA调控核内基因及蛋白表达影响细胞成骨分化的相关机制后，研究者聚焦于m6A修饰的甲基转移酶METTL3与LaminA的相互作用。他们发现，LaminA与METTL3在细胞核中共定位，并且在FSS作用下，早期基质成熟期细胞的METTL3表达显著提升。使用METTL3竞争性抑制剂STM2457的实验结果显示，抑制METTL3活性可导致早期基质成熟阶段的细胞中COL-I、RUNX2、OCN及OPN的表达显著降低，从而抑制FSS介导的成骨分化过程。

综上所述，该研究阐明了FSS如何通过细胞骨架-LaminA机械转导响应，从而改善成骨分化的可能机制。这一发现不仅为揭示力学刺激如何促进BMSCs成骨分化提供了新的视角，还为临床骨缺损的治疗提供了潜在的靶点。未来，尊龙凯时将继续关注生物医疗领域的研究进展，为推动这一领域的发展贡献力量。